在未来的世界中，地球饱受一种致命病毒的侵袭，幸存者只能生活在地下。科学家们决定采取行动，他们利用时间机器将一位名叫詹姆斯科尔的囚犯送回过去，希望他能找到病毒源头“十二只猴子军团”，并获取原始毒株以研制疫苗。
时间旅行的道路并不平坦。科尔第一次穿越时由于语言和行为过于异常被送到了错误的年代1990年。他被误认为是疯子并关进了精神病院。在那里，他结识了心理学家凯瑟琳雪莉和一位富有却精神崩溃的患者杰弗里戈因斯。尽管科尔试图向他们解释未来的灾难，但他们无法理解他的故事。在一次由杰弗里引起的混乱中，科尔没有机会完成他的任务，被科学家的召唤不得不提前返回未来。被迫再次穿越时间。
第二次穿越中，科尔不幸到达了一战的战场，并在战斗中腿部受伤，留下了一枚弹片。这枚弹片也成为了他未来命运的伏笔。当他第三次成功抵达关键的1996年时，他与凯瑟琳联手调查真相。他们发现，“十二只猴子军团”只是一个幌子，真正的病毒散布者其实是一位科学家的助手。这位助手企图通过病毒引发人类的“净化”。科尔逐渐被过去的世界所吸引，甚至与凯瑟琳产生了深厚的感情。未来的科学家通过植入他牙齿的监控装置强制召回他。
尽管科尔试图阻止病毒的释放并阻止助手的行动，但命运似乎无法改变。未来的科学家为了阻止科尔而暗杀了他，导致他在机场丧命。最终，病毒仍然被释放，暗示着时间线的不可更改性。电影通过科尔的童年记忆和成年经历的交织，暗示了精神创伤与时间循环之间的关联，同时也批判了人类对权力和“拯救”的盲目执着。这部电影以科幻的外衣包裹了宿命论、精神疾病与现实的模糊界限以及人类对灾难的自我毁灭倾向等核心主题。詹姆斯科尔作为“被选中者”的无力反抗，揭示了时间旅行的悖论以及个体在宏大历史中的渺小和无奈。
